香港佛教殯儀

處方：三物豆根湯

功能：養血活血、清熱解毒。主治急性白血病。

藥物：山慈菇、板藍根各50克、山豆根30克、當歸、丹蔘、赤芍、川芎、北沙蔘各20克、麥冬15克。以上方配合化療同時用。血熱妄行者併犀角地黃湯加減。

服用：每日一劑，三碗水煎存一碗，分2—3次服。

案例：本方治療急性白血病36例，並與單純化療組16例作對照。結果加中藥組有效率80.5%，單純化療組68.5%。

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龍膽瀉肝湯加減

藥物：龍膽草、黃芩、梔子、川木通、當歸、生地、柴胡、豬苓、澤瀉各10克、雞血藤、丹蔘各30克。熱重加夏枯草、半枝蓮、白花蛇舌草、山豆根、或五味消毒飲，黃蓮解毒湯；濕重加藿朴夏苓湯，三仁湯，二陳湯。

功能：清瀉肝膽濕熱。主治急性白血病肝膽濕熱型。

服用：每日一劑，三碗水煎存一碗，分2—3次服。

案例：本方治療26例急性白血病，結果完全緩解14例，部份緩解10例，存活1年以上13例，2年以上3例。

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復方黃黛片

【功能主治】消熱解毒、益氣生血，用於急性早幼粒細胞白血病的誘導緩解、慢性粒細胞白血病各期的治療。

【用法用量】口服。一次5-10片，一日3次。一個月為一療程。

【包裝規格】塑料瓶包裝，每瓶裝100片。

【產品簡介】白血康學名復方黃黛片（曾用名：復方青黛片）。由中國人民解放軍210醫院黃世林教授經二十餘年研究而成，研究者也因此項目獲時任軍委主席的江澤民通令記功。於1996年與XX集團藥業公司合作研究，經中國人民解放軍總醫院、天津血液病醫院、蘇大一附院、上海瑞金醫院等單位臨床研究證實其療效和安全性。主要用於急性早幼粒細胞白血病（M3、APL）的初治、復治、緩解後鞏固治療及慢粒的治療。也可用於MDS，真性紅細胞增多症等的輔助治療。

急性早幼粒細胞白血病

　　急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種特殊類型的急性白血病（AL），其臨床特征為極易並發感染、出血及彌漫性血管內凝血（DIC），死亡率較高。我院黃世林教授采用解毒清熱、益氣活血法，以雄黃、青黛、太子參、丹參組方復方黃黛片。自1988年始在其指導下，我們對155例APL患者進行了治療與觀察，全部患者均獲緩解。在此基礎上對74例CR後患者進行緩解後治療與隨訪觀察，中位CR期49.5個月，復發率為14.86%;3年、5年、7年及10年以上的持續完全緩解（CCR）率分別為71.43%、53.97%，41.27%和30.16%。現總結報告如下。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料 155例患者均為l988年7月以來收治的住院病人，外周血象及骨髓象檢查均符合FAB分類標准的M3型，年齡5∼72歲，中位年齡31歲，其中男89例，女66例。

　　1.2 入院前治療情況初治患者109例，復治患者46例（經化療方案或ATRA治療未獲得完全緩解者25例，經化療或ATRA治療獲得CR後又復發的患者21例）。

1.3 入院時並發症（1）本組患者入院時多伴有不同程度的感染與出血傾向，伴DIC20例。（2）腦脊液檢查異常者13例。

1.4 治療前骨髓情況早幼粒細胞（‾x±s）為0.733±0.205。

1.5 治療方法

1.5.1 誘導緩解治療（1）復方黃黛片日服量24∼30片，分3次飯後服。連續服藥至骨髓達CR後，維持服藥20∼30天。（2）入院時口服藥物困難者，可用小劑量HA方案:三尖杉酯鹼（H）1mg/d，阿糖胞甘（Ara-C）20mg/d，靜滴，用藥1∼2周，待消化道症狀改善後，改服復方黃黛片，劑量與用法同上。

1.5.2 緩解後治療（1）復方黃黛片:24∼30片/日，分3次，飯後服，30天為1療程。（2）聯合化療方案:１HACP方案:H3∼6mg/d，靜滴，2次/周（d1∼d2）;Ara-C150∼200mg/d，靜滴，3次/周（d1∼d3）;環磷酰胺（CTX）800∼1200mg/d，靜注，1次/周（d3）;潑尼松片（Pred）30mg/d，早頓服，每周服3天。２HADP方案:以柔紅霉素（DNR）更換HACP方案中的CTX。DNR40∼80mg/d，靜注，1次/周（d3），其它藥物用法用量同HACP方案。３HAEP方案:以足葉乙甙（VP-16）更換HACP方案中的CTX。VP-16100mg/d，靜注，3次/周（d1∼d3），其它藥物用法用量同HACP方案。（4）HAMP方案:以米托蒽醌（MIT）更換HACP方案中的CTX。MIT10mg/d，靜滴，1次/周（d3），其它藥物用法用量同HACP方案。

聯合化療2周為1療程，與復方黃黛片序貫交替應用。初始療程間隔30天，10個療程後，療程間隔延長為3∼4個月，4年後療程間隔為8∼10個月，緩解後維持治療時間應6年。

每個化療方案可連續應用2個療程，4個化療方案可交替應用。

1.5.3 其它治療（1）感染、出血，有感染、發熱者，采取積極的抗感染治療，重視病人的隔離及病室消毒，加強護理，口腔及會陰部護理尤為重要;出血傾向明顯者，給予止血治療，確診DIC者，應用小劑量肝素治療，酌情輸注成份血。（2）防治中樞神經系統白血病（CNS一L）１鞘內注射:本組患者入院後均常規腰穿取腦脊液檢查，同時鞘內注射氨甲蝶呤（MTX）10mg，氟美松5mg，腦脊液檢查異常或/和有臨床症狀者，鞘內注射1∼2次/周，直至臨床緩解、腦脊液檢查恢復正常。CR後，CNS-L防治與CR後治療同步，每療程鞘內注射給藥1次或口服洛莫司丁（CCNU）120mg，1次。２放射治療:骨髓處於CR的患者，確診有中樞神經系統白血病，藥物治療6周仍未緩解者應及時進行放射治療。

1.6 統計學處理療程不足1個月或療程中未按本方案執行者，均不列入統計。本組生存時間自在我院接受診斷與治療之日起至統計截止日（2004年10月）或死亡日及第1次復發日止。所有結果均用SPSS軟件進行分析。

2 結果

2.1 CR率 155例患者均獲CR，其中151例患者在60天內獲CR，最短所需時間為16天，平均為（43.12±10.27）天。其余4例患者在62∼107天獲CR。

2.2 治療後外周血象的變化（1）入院白細胞<10×10 9 /L者，當治療達17∼31天時，71.8%患者的白細胞可出現不同程度的升高，幅度為53.99%，最高達196×10 9 /L，部分患者外周血中早幼粒細胞有增多趨勢。白細胞增高超過10×10 9 /L的患者，經7∼24天後可降至正常范圍。（2）入院時白細胞>10×10 9 /L者，治療達l3∼29天時，白細胞降至正常。各組患者在白細胞恢復正常時，外周血中早幼粒細胞明顯減少以至消失，同時血小板迅速回升。

2.3 治療後骨髓細胞形態學改變隨著治療時間的延長，粒細胞系統呈退行性改變，胞體增大，胞膜不規則，胞漿中可見空泡，顆粒大小不等，分散不勻;細胞核膜不清，核腫脹，有空泡，核仁不規則，周界不清;分裂細胞和染色質不規則，有的固縮，成熟粒細胞顆粒粗大。療程過半，骨髓中、晚幼粒細胞明顯增多。骨髓接近緩解時，紅系增生，粒紅比例恢復正常，同時巨核細胞增殖，產血小板巨核細胞增多。

2.4 療程中並發症入院時1例合並有肺結核，療程中演進為血行播散型肺結核，經抗結核治療，症狀緩解，並於第107天獲CR。入院初期合並DIC的20例患者，病情無加重趨勢，DIC糾正。其余患者於療程中未出現嚴重感染、出血，無DIC發生。

2.5 主要副作用上腹部不適，腹部脹痛，輕度腹瀉（2∼3次/日），偶有轉氨酶增高及輕度黃疸。

2.6 治療前後心、肝、腎功能的監測對74例患者治療前後的肝、腎功能及心電圖進行了動態觀察。

入院時，尿素氮增高者3例，降低者2例;血肌酐增高者l例，降低者2例，CR後均恢復正常。

治療前後肝功能的改變主要為谷丙轉氨酶（ALT）增高。入院時4例患者的ALT增高至57∼346U/L;骨髓達CR後，6例患者ALT升高至66∼256U/L，經保肝治療均恢復正常。兩組數據經非參數統計學處理，P>0.05。

入院時2例患者心電圖異常，CR後均恢復正常。

2.7 隨訪觀察 1988年7月∼2004年10月間，對74例APL患者進行了隨訪觀察。

2.7.1 CR期、復發率等 CR1期ほ6個月5例，7∼12個月7例，13∼24個月6例，25∼36個月9例，37∼60個月13例，>60個月34例，中位CR期為49.5個月。CR後患者2例分別於1、17個月失訪。11例患者於CR後3∼39個月復發，其中2例為髓外復發，中位復發時間為12個月，復發率為11/74（14.86%）。復發後患者1例失訪，1例未治且死於農藥中毒，余9例經用復方黃黛片及化療、椎管給藥及放療5例再獲CR，4例死亡，再緩解率為5/9（55.56%）。

2.7.2 持續完全緩解（CCR）期目前仍在隨訪並配合治療的63例患者中，持續完全緩解（CCR）達3年以上的患者45例，5年以上34例，7年以上26例，10年以上19例;3年、5年、7年及10年以上的持續完全緩解（CCR）率分別為71.43%、53.97%，41.27%和30.16%;Kaplan-Meier生存曲線顯示3年、5年、7年以及10年的生存概率分別為91.22%，83.88%，78.68%，75.38%。

2.7.3 PML-RARα融合基因轉陰率我們對39例患者的PML-RARα融合基因進行了動態檢測，其中3個月內轉陰率為33.33%，6個月內的轉陰率為77.78%。8個月內轉陰率為100%。

　　3 討論

　　急性早幼粒細胞白血病系血液系統的惡性疾病，其誘導緩解治療主要采用全反維甲酸及三氧化二砷。我院黃世林教授依據中醫對白血病的認識，以邪實本虛做為研究重點，以驅邪復正為治則，解毒清熱、益氣活血為治法，選用雄黃、青黛為主治藥，伍用太子參益氣，丹參活血組方復方黃黛片，治療APL患者155例，均獲CR，且具有療程中無明顯骨髓抑制，不誘發與加重DIC、毒副作用小、PML-RARα融合基因轉陰率高等優點。

與其它類型的AL相比較，APL自身的特點為出凝血功能障礙，出血、感染嚴重，是APL患者死亡的主要原因。復方黃黛片以驅邪復正為治則，在解毒清熱藥的基礎上，伍用益氣活血藥物，故本組病例於療程中未見嚴重感染、出血出現。入院初期合並DIC的20例患者，采用復方黃黛片及適當的抗凝治療後，DIC得到控制，並獲CR，使療程中的相關死亡率降至0%。

白血病治療失敗或復發的最主要原因是白血病細胞產生耐藥性，其中多藥耐藥（MDR）尤為重要。臨床觀察顯示:復方黃黛片治療APL不僅對初治病例具有很高的CR率，對其它藥物耐藥的復治或復發病例亦有較好療效。本組復治與復發病例共46例，均獲完全緩解。表明復方黃黛片與聯合化療中的細胞毒藥以及ATRA等藥物無交叉耐藥性，凡未經復方黃黛片治療過的患者均可首選該中藥。

緩解後治療是延長患者的CR期、長期無病生存（DFS）最終達到治愈的關鍵。自1988年始，我們以復方黃黛片為主，配合HACP、DACP與HAEP等方案為CR後治療方案，對74例在我院經用復方黃黛片獲得CR的患者進行了觀察和研究，結果74例患者中，僅11例復發，復發率為14.86%，低於國內外同類報道，表明本治療方案是有效可行的方案。

聯合用藥、序貫交替是CR後治療應遵循的基本原則，但關鍵在於復方黃黛片與聯合化療的合理結合。基礎實驗已證實復方黃黛片中的雄黃可誘導NB4、HL-60、K562白血病細胞株凋亡，青黛雖無直接誘導凋亡的作用，但與雄黃伍用可顯著增強其誘導白血病細胞的凋亡作用;本組155例均獲CR的臨床療效，進一步證實了復方黃黛片對APL具有特異性療效。聯合化療則可在CR的基礎上進一步殺傷白血病細胞，降低患者體內的白血病細胞的負荷，清除異常的細胞克隆，因此復方黃黛片與聯合化療序貫交替使用，實現了兩者的優勢互補，達到了增強療效，降低復發率的目的。

系統、長期堅持治療是降低APL復發率的一個關鍵環節。分析本組APL復發的主要為不能堅持系統治療。生存曲線分析顯示APL復發的高峰在CR後1年內，3年以後仍有復發的可能。臨床研究結果顯示:（1）CR後1∼3年是降低復發率的關鍵時期，因此該期治療間歇期應短，其後可逐漸延長;（2）長期治療對於延長APL患者的生存期十分重要。關於CR後維持治療時間的長短尚無一致的意見，一般認為1∼3年為宜。我們在臨床發現，少數APL患者在CR6年復發，且PML-RARα融合基因由陰性轉為陽性。結合多年的臨床實踐，我們認為緩解後維持治療時間應ぼ6年。

防治CNS-L不僅在CR期，在CR後仍是緩解後治療方案的一個重要組成部分。本組復發的患者中，2例是以CNS-L為主要表現的髓外復發。因此CR後，CNS一L防治應與CR後治療同步。在治療過程中，我們對74例患者的心電圖、血尿素及肌酐、肝功能等項指標進行了檢測。結果提示:（1）應用本方案治療前，由於病情的進展，APL細胞的浸潤及既往治療的影響，髒器功能發生一定程度的損害，表現為心電圖異常、尿素氮、肌酐升高或降低及轉氨酶的增高，經用復方黃黛片治療獲CR後，損傷的髒器功能得到修復，故各項指標恢復正常。（2）個別病例於治療中或治療後出現可逆性肝功能改變，無需停藥，適當保肝治療，便可恢復正常，表明中藥復方黃黛片對主要髒器無嚴重的損害作用，但部分病例可見程度不一的胃腸道症狀，潑尼松的引入，旨在減輕胃腸道症狀的發生及程度，使病人易於接受治療。

　　作者單位:116021遼寧大連，解放軍第210醫院

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用現代方法闡明中藥複方治療白血病機理

2007年《自然》雜誌曾發表文章指出，對科學家來說中藥是如此地“難以下嚥”，中藥籠罩在知其然不知其所以然的神秘面紗下。借助於典型的還原法，研究人員希望尋找出治療特定疾病的中藥配方中的某種關鍵組分，文章呼籲用一種全新的科學方法來研究中藥。

可喜的是， 2008年3月，衛生部長陳竺院士領導的團隊，已在美國《國家科學院院刊》（PNAS）發表了題為《剖析對急性早幼粒細胞性白血病有良好療效的中藥複方黃黛片的分子機制》的研究論文，對中藥方劑複方黃黛片治療急性早幼粒性白血病的分子機理做了系統分析，用生物化學的方法，從分子水平闡明了一個完全依據中醫理論研發出來的中藥複方黃黛片治療白血病的多成分多靶點作用機理，並將中藥方劑“君、臣、佐、使”的配伍原則用現代醫學的方法闡釋得淋漓盡致。

中藥的君臣佐使和辨證論治

陳竺作為科學家，其最被人稱道的研究成果是利用全反式維甲酸、三氧化二砷（砒霜）協同治療急性早幼粒細胞性白血病（APL）。按照這種方法治療，可以使病人的4年無病生存率超過90%。APL有望成為第一種可以被治癒的成人急性髓細胞性白血病。全反式維甲酸正是通過使癌細胞重新分化，“改邪歸正”，停止“瘋長”；三氧化二砷則可以引起這種癌蛋白的降解，使癌細胞發生部分分化並最終進入程式化死亡（凋亡）。有著西方醫學教育背景的陳竺，接受了中國傳統醫學思想的啟發：複方協同治療、以毒攻毒、祛邪扶正、好壞轉化，因此他非常熱衷於用現代分子生物學的方法來闡釋中藥複方。

早在APL發病機理尚未被認識的上世紀80年代，解放軍大連210醫院的中醫專家黃世林教授在辯證與辨病相結合的基礎上，設計了由雄黃、青黛、丹參、太子參組成的複方黃黛片。近年來一項多中心臨床研究，證實了複方黃黛片的療效，其治療急性早幼粒性白血病，5年生存率可達87%。中醫對APL的治療原則是：扶正祛邪，補氣養血，滋陰助陽，解毒化瘀清熱。現存的中醫古籍中記載著一些不同的中藥治療白血病的複方，如“青黃散”、“抗白丹”、“梅花點舌丹”等，在這些複方中起主要作用的成分就是雄黃，還有青黛等。在《本經》、《唐本草》中都有對雄黃的如下記載：“乃治瘡殺毒要藥也。”當根據中醫理論，把辨證和辨病結合在一起設計出複方黃黛片時，卻沒有人能從分子水平來解釋為什麼複方黃黛片對白血病會有如此好的療效。

中藥可以說得清道得明

黃黛片研究團隊的研究是從分子生物學和生物化學的角度，詳盡闡明了該複方治療APL的分子機理。研究還發現，在複方中雄黃、青黛、丹參的有效成分分別為四硫化四砷、靛玉紅與丹參酮IIA。研究結果顯示，四硫化四砷是本方的“君藥”，它直接作用於癌蛋白，通過誘導其降解，從根本上逆轉癌細胞的瘋長，使其分化成熟。丹參酮和靛玉紅作為本方的輔助藥物，主要是通過促進癌蛋白的泛素化並加快其降解，進一步促進白血病細胞的分化成熟，抑制癌細胞的細胞週期及分裂增殖來發揮作用。動物試驗結果還表明，使用了青黛以後雄黃的毒副作用大幅度降低。這些體現了典型的“臣藥”和“佐藥”的功效；並且丹參酮和靛玉紅通過增加運送四硫化四砷的通道蛋白的數量，顯著增加了進入白血病細胞的四硫化四砷濃度，從而提高了療效，兩者都起到了“使藥”的作用。複方黃黛片通過各組分的聯合應用，產生了大於三個組分加和的協同效應。

中藥複方配伍和機制研究方法的突破

黃黛片研究團隊用生物化學方法，在分子水平闡明中藥複方多成分、多靶點的作用機制，說明中藥複方配伍原則是合理的；亦表明中藥複方作用機制是完全有可能的。長期以來，很多人都覺得拆解中藥複方十分困難，因為將複方拆分後很可能就看不到原有的效果了。中藥複方的確是很複雜的，因此在進行中藥複方作用分子機制研究時，首先要選擇療效明確、有效成分的結構和活性基本清楚的中藥複方。複方黃黛片的選擇亦是成功的關鍵，因為在複方中雄黃、青黛和丹參的有效成分都基本明確，在研究中已利用現代的藥物化學分析手段來拆分、組合和識別中藥複方中的主成分、有效成分。

此外，是項研究亦從生物化學的角度，解析和闡明一個完全依據中醫理論研發出來的中藥複方，在細胞和分子水平明確的作用靶點和分子機制，特別是每種藥物在分子水平作用與中醫對每味藥物在複方中的地位和作用的認識是如此一致，因此，受到了國際主流科學界的積極評價。如Nature雜誌在Nature China亦發表了題為《中醫藥：古老複方的現代新解》的述評，認為這一研究顯示了“古老藥方的主要成分是如何‘和諧行動’治療疾病的，對於中國傳統醫學與現代醫學的溝通具有重要意義”； BioCentury 和 Nature雜誌主辦的《SciBX: 科學與商業資訊交換》也對這一研究成果進行了報導。

中醫藥的生命力在於傳承、開放和創新

透過黃黛片的研究過程陳竺還認為，能夠獲得這樣的成果，是非常幸運的；另一方面，複方黃黛片有非常好的臨床療效亦很重要，其療效被多中心臨床研究所證實，沒有這個基礎，所有的後續研究都是無源之水。是項研究的成功，還有在於其合適的物質基礎，包括純化的有效化合物、細胞模型與動物模型等。因此，中醫理論體系的豐富發展和實踐能力的提高是中醫發展之本，既要傳承亦要創新。

此外陳竺還認為，中醫藥的現代化需要開放的心態。利用現代科學技術手段與多學科的方法進行研究，對中醫發展會起到支撐和促進作用。近年來，西醫正逐漸認識到聯合治療方法的益處，而中醫通過近10萬種複方倡導聯合療法已有兩千五百年的歷史。中藥複方雖然在臨床實踐中取得一定療效，但是大多數複方的有效成分尚不明了，作用機理也不清楚，造成推廣應用受到限制。現在系統生物醫學，為中、西兩大醫學的匯聚創造了前所未有的機遇和平臺；把中醫和西醫整合在一起，是促進中醫現代化的非常好的途徑。中醫藥在保持自身特色，傳承發展的同時，更好地匯聚、融合現代科學技術，可以創造出一個高於傳統意義上的中醫和西醫的全新醫學。